Compassionevole, l’arcivescovo ha visitato personalmente i contaminati rinchiusi in casa, ha lavato le loro ferite, li ha consolati e ha dato loro i Sacramenti. Prodigiosa fu la sua attività, come organizzatore e ispiratore di confraternite religiose, opere di carità, istituti di carità; organizzò i religiosi per la cura dei malati, dato che circa 60.000 persone al giorno venivano nutrite, in un’iniziativa finanziata dallo stesso S. Carlo. Impiegò tutti i suoi beni (ed erano tanti!) nella costruzione di ospedali, ostelli per i poveri, organizzò servizi sanitari, fondò e ristrutturò ospedali, cercò denaro, generi di prima necessità, decretò misure preventive, assistenza ai malati e seppellì i morti con dignità. Carlo ha usato tutto ciò che possedeva per alleviare il triste destino dei malati. Gran parte delle sue entrate andava alla cura dei poveri e dei malati. Eredità o rendite che provenivano dai beni di famiglia, le distribuiva tra i bisognosi. Infine, avendo esaurito tutte le fonti di risorse, chiese lui stesso l’elemosina per i poveri e aprì così fonti di aiuto.
La peste durò circa un anno (1576-1577). In questo lungo periodo di epidemia, Milano si è spopolata, anche perché un terzo della popolazione era morto e il resto delle persone era confinato nelle proprie case. Il cardinale Carlo Borromeo, preoccupato che il popolo fosse senza la Celebrazione Eucaristica ordinò che, nelle piazze e negli incroci principali della città, fossero costruite una ventina di colonne di pietra, con una croce per permettere agli abitanti, dalle finestre delle loro case, di partecipare alle S. Messe pubbliche e ai momenti di preghiera.
Tuttavia, questo lungo periodo di instancabile donazione consuma le sue forze. Fu colpito da febbri molto alte che lo indebolivano molto. Fragile, dopo questa epidemia, le sue prestazioni furono più ristrette e, pochi anni dopo, morì a soli quarantasei anni. Prima di morire, ha rivelato di essere felice di aver seguito gli insegnamenti di Cristo per tutta la vita. Morì il 3 novembre 1584. La sua canonizzazione fu celebrata da Papa Paolo V nel 1610.